近日，中国医学科学院肿瘤医院病理科副主任，主任医师应建明教授等人进行了一项大规模的研究，以评估中国大肠癌患者在常规临床试验中鉴别LS的筛选策略。这项研究发表在《国际癌症》杂志上。
背景
结直肠癌是我国第三大常见癌症，也是第五大癌症死亡原因，每年新诊断37万例，年死亡18万例。
LS是最常见的常染色体显性遗传性结直肠癌易感综合征，占所有结直肠癌负担的1-3%。LS是由四个关键DNA失配修复（MMR）基因中的任何一个（MLH1，MSH2）的致病性生殖系突变引起的，MSH6和PMS2导致编码蛋白功能丧失。此外，EPCAM基因的种系缺失被认为是导致LS的一个原因，并通过其邻近基因MSH2的表观遗传失活而发挥作用。
患有LS的个体有更高的风险患CRC和一些结肠外恶性肿瘤，包括子宫内膜、胃、卵巢、输尿管、肾盂、小肠、胆管，脑、皮肤、胰腺、乳腺、前列腺和罕见的肾上腺皮质癌。
与LS相关的CRC患者表现出与散发性CRC患者不同的特征：其病变常位于近端结肠（60-70%）；通常临床预后较好，但是有很高的风险发展出同步和异时的早期CRC。研究表明，在CRC患者中早期识别LS是非常重要的，反映在一个家系成员中周期性的结肠镜检查，去除LS患者的侵袭前腺瘤和高危MMR突变携带者，已经证明可以将CRC的发病率和死亡率降低65-70%。
研究过程
研究回顾了2015年1月至2017年12月在中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院（NCC/CICAMS）接受新诊断结直肠癌手术切除的连续患者的病理报告。诊断为家族性腺瘤性息肉病或转移到结肠或直肠的腺癌的患者不符合研究条件。总的来说，4195名符合条件的结直肠癌患者被纳入回顾性研究。
在病理科的病理诊断阶段，对大肠癌患者常规进行MMR蛋白的免疫组化IHC分析，包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和BRAF V600E。从患者中分离基因组DNA唾液样本或福尔马林固定石蜡包埋肿瘤及邻近正常组织。然后用MLH1启动子甲基化分析使用甲基化特异性PCR。接下里，有针对性的下一代测序。
研究流程图
局限性
首先，它无法识别所有的LS先证者。先前的研究表明，1395例pMMR-CRC患者中有12例（0.9%）存在LS相关的致病性种系突变。这意味着，如果仅采用肿瘤MMR-IHC试验作为常规的预筛选方法，而不采用补充的MSI试验，将会漏检一小部分LS患者。
其次，根据ACMG指南，一些罕见的VUS，特别是一些错义突变不能被归类为有害突变。需要进行广泛的额外的分子功能分析，特别是体外MMR反应的完全重建，以明确地重新分类这些VUS的致病性。
第三，研究集中在CRCs和dMMR中LS的种系筛选策略未发现MMR基因的种系致病突变，也未进一步检测体细胞突变以解释MMR蛋白在肿瘤中的丢失。
最后，在这项队列研究中没有分析其他癌症易感基因。
结论
这项研究基于对中国近4200名大肠癌患者组织的普遍筛查，揭示了至少2.7条与西方人口的患病率相当。DNA错配修复基因MLH1启动子甲基化和大基因组重排的检测提高了LS检测的有效性，提示LS筛查策略的改进可以提高我国LS的早期诊断水平。
研究表明，中国结直肠癌患者中LS的发病率与西方人群相似。考虑到各民族间BRAF基因突变频率的显著差异，应将BRAF基因突变和MLH1启动子甲基化的杂交检测作为常规检测的一部分，以排除我国存在MLH1缺失的散发性CRC。一个全面的分子检测策略，包括下一代测序和LGR检测，对于在临床实验室环境下诊断LS是必要的。在常规的临床实践中，70岁或70岁以下的结直肠癌患者可考虑一种选择性的LS筛查策略。研究人员期望他们的研究结果将对国际遗传测试的实践者有很大的价值，这些实践者的目标是在本地环境下修改LS筛查策略。
参考：
Jianming Ying et al. Distinct clinical phenotype and genetic testing strategy for Lynch syndrome in China based on a large colorectal cancer cohort. International Journal of Cancer. 6 Feb 2020.
